L'ipertensione resistente è associata ad un aumentato rischio cardiovascolare. La via dell'endotelina è stata implicata nella patogenesi dell'ipertensione, ma attualmente non è mirata terapeuticamente, lasciando così incontrastata questa rilevante via fisiopatologica con i farmaci attualmente disponibili.
Lo scopo dello studio era valutare l'efficacia di riduzione della pressione arteriosa dell'antagonista doppio dell'endotelina Aprocitentan in pazienti con ipertensione resistente.
PRECISION era uno studio multicentrico, in cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, di fase 3, condotto in ospedali o centri di ricerca in Europa, Nord America, Asia e Australia.
I pazienti erano eleggibili per la randomizzazione se la loro pressione arteriosa sistolica in posizione seduta era pari o superiore a 140 mm Hg nonostante l'assunzione di una terapia di base standardizzata composta da tre farmaci antipertensivi, incluso un diuretico.
Lo studio consisteva in tre parti sequenziali: la parte 1 era la parte di 4 settimane in doppio cieco, randomizzata e controllata con placebo, in cui i pazienti ricevevano Aprocitentan 12.5 mg, Aprocitentan 25 mg o placebo; la parte 2 era una parte singola in cieco di 32 settimane, in cui tutti i pazienti erano trattati con Aprocitentan 25 mg; e la parte 3 era una parte di sospensione di 12 settimane in doppio cieco, randomizzata e controllata con placebo, in cui i pazienti sono stati nuovamente randomizzati ad Aprocitentan 25 mg o placebo.
Gli endpoint primari e secondari chiave erano i cambiamenti della pressione arteriosa sistolica in ambulatorio dal basale alla settimana 4 e dal basale di sospensione del farmaco alla settimana 40, rispettivamente.
Gli endpoint secondari includevano le variazioni della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Lo studio PRECISION è stato condotto dal 2018 al 2022. Sono stati sottoposti a screening 1.965 individui e 730 sono stati assegnati in modo casuale. Di questi 730 pazienti, 704 ( 96% ) hanno completato la parte 1 dello studio; di questi, 613 ( 87% ) hanno completato la parte 2 e, di questi, 577 ( 94% ) hanno completato la parte 3 dello studio.
La variazione della media dei minimi quadrati della pressione arteriosa sistolica in ambulatorio a 4 settimane è stata di -15.3 mm Hg per Aprocitentan 12.5 mg, -15.2 mm Hg per Aprocitentan 25 mg e -11.5 mm Hg per il placebo, per una differenza rispetto al placebo di -3.8 mm Hg ( P=0.0042 ) e -3.7 mm Hg ( P=0.0046 ), rispettivamente.
La rispettiva differenza per la pressione arteriosa sistolica nelle 24 ore era di -4.2 mm Hg e -5.9 mm Hg.
Dopo 4 settimane di sospensione, la pressione arteriosa sistolica in ambulatorio è aumentata significativamente con il placebo rispetto all'Aprocitentan ( 5.8 mm Hg, P minore di 0.0001 ).
L'evento avverso più frequente è stato l'edema da lieve a moderato o la ritenzione idrica, che si sono verificati nel 9%, 18% e 2% dei pazienti trattati con Aprocitentan 12.5 mg, 25 mg e placebo, durante la parte di 4 settimane in doppio cieco, rispettivamente.
Questo evento ha portato all'interruzione in 7 pazienti trattati con Aprocitentan.
Durante lo studio, si sono verificati in totale 11 decessi correlati al trattamento, nessuno dei quali è stato considerato dai ricercatori correlato al trattamento in studio.
Nei pazienti con ipertensione resistente, Aprocitentan è risultato ben tollerato e superiore al placebo nell'abbassare la pressione arteriosa alla settimana 4 con un effetto prolungato alla settimana 40. ( Xagena2022 )
Schlaich MP et al, Lancet 2022; 400: 1927-1937
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