I dati ottenuti nel tessuto polmonare umano e nei modelli preclinici hanno indicato che lo stress ossidativo e l'aumentata attività dell'apoptosi che regola il segnale della chinasi 1 ( ASK1 ) potrebbero avere un ruolo di primo piano nella patobiologia dell'ipertensione arteriosa polmonare ( PAH ).
Sono state determinate l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dell'inibitore ASK1 Selonsertib rispetto al placebo nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2 in 46 centri situati in Canada, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti. I partecipanti avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni e avevano una diagnosi accertata di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria, o ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo, farmaci o tossine, virus dell'immunodeficienza umana o difetti cardiaci congeniti riparati.
I pazienti sono stati stratificati in base all'eziologia della ipertensione arteriosa polmonare e alla terapia di base e assegnati in modo casuale a placebo o Selonsertib 2 mg, 6 mg o 18 mg somministrati per via orale una volta al giorno.
Sia il placebo che Selonsertib erano sotto forma di compresse.
L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento della resistenza vascolare polmonare, misurata mediante cateterizzazione del cuore destro, dal basale alla settimana 24 nel set di analisi completo.
Tra il 2014 e il 2015, 151 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale. Dei 150 partecipanti che hanno ricevuto Selonsertib o placebo, 134 ( 89% ) hanno completato 24 settimane del trattamento assegnato in modo casuale; tutti erano in terapia di base per la ipertensione arteriosa polmonare ( 138, 92%, in terapia di combinazione ). 90 pazienti ( 60% ) erano in classe funzionale II e 60 ( 40% ) in classe funzionale III.
La resistenza vascolare polmonare media al basale era 772 dyn x s/cm5.
La variazione della resistenza vascolare polmonare è stata di 6.0 dyn x s/cm5 ( n=31 ) per il placebo e di 35.0 dyn x s/cm5 ( n=35; P=0.21 vs placebo ) per 2 mg di Selonsertib, -28.0 dyn x s/cm5 ( n=34; P=0.27 vs placebo ) per 6 mg di Selonsertib e -21.0 dyn x s/cm5 ( n=36; P=0.60 vs placebo ) per 18 mg di Selonsertib.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati: mal di testa ( 17, 15% ), sogni anormali ( 8, 7% ), nausea ( 7, 6% ) e diarrea ( 7, 6% ) nei gruppi Selonsertib e cefalea ( 6, 16% ), nausea ( 5, 14% ) e diarrea ( 2, 5% ) nel gruppo placebo.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 23 dei 113 pazienti ( 20% ) trattati con Selonsertib e in 7 dei 37 pazienti ( 19% ) che hanno ricevuto il placebo.
Selonsertib una volta al giorno per 24 settimane non ha portato a una riduzione significativa delle resistenze vascolari polmonari o a un miglioramento clinico nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, ma è sembrato essere sicuro e ben tollerato. Sebbene questi dati non supportino l'uso clinico di Selonsertib nella ipertensione arteriosa polmonare, sono necessari ulteriori studi sul potenziale mirato alla via ASK1–p38 nella PAH. ( Xagena2022 )
Rosenkranz S et al, Lancet Respiratory Medicine 2022; 10: 35-46
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